窦太后去世，刘彻得以完全掌权，借口许昌、庄青翟办理丧事不力，将二人罢免，起用舅舅田蚡为丞相，大司农韩安国为御史大夫。刘彻对田蚡几乎言听计从，以致田蚡专横跋扈，后经刘彻敲打才有所收敛，对于窦氏势力则日益疏远，借灌夫骂座之事，而处死了窦婴，不久田蚡亦死。

此后，刘彻起用功臣外戚以外的官吏，乃至出身微贱之人，如主父偃、公孙弘、张汤等，并拜公孙弘为丞相，封平津侯，打破了非列侯不得为丞相的惯例，开启了先拜相再封侯的先河；又提升御史大夫的地位，让御史大夫张汤取代丞相的作用，相权对皇权的牵制作用也大为缩小。

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刘彻宠幸姐姐平阳公主家的歌女卫子夫，而陈皇后则嫉妒卫子夫，屡次加以迫害，刘彻以巫蛊为由废黜陈皇后，迁其于长门宫。

年近三十的刘彻，终于得到了第一个儿子刘据，遂于同年立刘据之母卫子夫为皇后，立刘据为皇太子。同时起用卫子夫之弟卫青、外甥霍去病来开疆拓土，新设大司马之职来安置这些军功外戚，卫青等深知刘彻对窦婴、田蚡以外戚身份操控朝政、招揽宾客之事恨之入骨，因此行事低调，以“和柔”取悦刘彻，避免触犯刘彻的皇权。

对于地方诸侯势力，一方面以推恩令，进一步缩小其权限与土地；另一方面平息了淮南王刘安、衡山王刘赐的未遂叛乱，巩固了中央对诸侯王的控制。

因列侯不肯助兵攻南越，刘彻以献给朝廷的酎金成色不足为由，褫夺了106名列侯的爵位，从而敲打了消极应付中央的诸侯势力，开始频繁巡行郡国，加强对地方的控制。

开疆拓土的用兵对象，首先在南方，刘彻两次出兵闽越，都不战而胜。这令刘彻颇有成就感，坚定了他征伐四方的意志，派严助向反对出兵的淮南王刘安，传达自己的意思，强调“汉为天下宗，操杀生之柄，以制海内之命，危者望安，乱者卬治”，即汉朝是天下万国的宗主，具有征伐四方、扶危平乱的使命，其对外用兵的合法性也在于此。

最重要的战略目标是“灭胡”，即消除匈奴对汉朝的威胁，为了实现这个目标，派张骞出使西域，试图与迁徙到西域的匈奴世仇大月氏，结成军事同盟。但张骞在途中被匈奴扣押，逃脱后亦未能说服大月氏联合汉朝，因此与大月氏结盟“灭胡”的计划没有实现。

匈奴派人来汉朝要求和亲，朝中分为大行令王恢为首的主战派、御史大夫韩安国为首的主和派，经过一番争论，刘彻采纳了主和派的主张，准备再对匈奴韬光养晦一段时间。王恢向刘彻提出了马邑之谋，试图利诱匈奴军臣单于入境，在马邑谷中设伏灭之，刘彻批准，但该计划因行动不周而没有成功，王恢下狱自杀。此后，匈奴断绝了与汉朝的和亲，更加频繁地入侵汉朝边塞。

在这种情况下，主父偃、严安等刘彻近臣，提议恢复与匈奴和亲，以换取国家的稳定，但刘彻并未对匈奴让步，而是果断提拔卫青、霍去病北击匈奴。

卫青等将领连年出塞，大破匈奴，收复河套地区，建筑朔方城，使汉朝在对匈斗争中逐渐居于主动地位。

骠骑将军霍去病西征匈奴右地，开拓河西走廊，浑邪王部四万余人降汉，其后陆续设置四郡（酒泉、张掖、武威、敦煌），隔绝了羌人和匈奴的往来，控制了前往西域的道路。