贰师将军命令搜粟都尉上官桀去攻打郁成，郁成投降，郁成王逃走到康居国，上官桀就追到康居国。康居国人听说汉军已经打败大宛，就交出郁成王给上官桀。上官桀派四个骑士把他捆绑看守押送给主将李广利，这四个人互相议论说：“郁成王是汉朝所痛恨的，如果把他活着送去，怕突然发生意外，贻误大事。”想杀，没有人敢先动手。上邹骑士赵弟拔剑斫击，斩了郁成王，上官桀等就赶上了李广利的大部队。

李广利，第二次出兵，汉武帝派遣使者通告乌孙国，要其出兵与汉军合力攻宛。乌孙派遣两千名骑兵前往，徘徊观望，不敢上前。贰师将军的队伍凯旋东归，所经过的那些小国听说大宛已被攻破，都打发自己的子弟跟随汉军去纳献贡物，谒见天子，因而作为人质。军队返回，进入玉门关的有一万多人，军马一千多匹。

这次行军，军队并非缺乏食用，牺牲的也不能算多，而是将吏们贪财，大都不爱护士兵，侵吞军饷，因此死亡很多。天子因为是远涉万里征讨大宛，就不责问他们的过失，便下诏说：“匈奴为害很久了，如今虽远徙漠北，与旁国共谋截击大月氏国使臣，拦杀中郎将江及原雁门太守攘。危须国以西及大宛皆合约杀期门车令、中郎将朝及身毒国使，隔断东西道路。贰师将军广利征讨其罪，战胜大宛。赖天之灵，从溯河山，涉流沙，通西海，山雪不积，士大夫直接穿过，获王首级，珍怪之物都陈列于庭。封李广利为海西侯，食邑八千户。”又封斩杀郁成王的赵弟为新时侯；军正赵始成功最多，为光禄大夫；上官桀敢深入，为少府；李哆有计谋，为上党太守。军官中被封为九卿的有三人，诸侯相、郡守、二千石级官吏的有一百多人，一千石级官吏以下的一千多人。自愿参加者赏封的官爵都超过他们本人的愿望，因犯罪受惩罚而去从军的人免罪但不计功劳，士兵们所得赏赐约值四万钱，攻伐大宛两回，总共经历四年才告结束。

李广利受命领三万骑兵出酒泉，击右贤王于天山，得首虏万余级而还，期间李广利军队被匈奴大军围困，差点无法逃脱，汉军伤亡很大，死亡率高达十之六七。同时出征的因杅将军公孙敖领军出西河，与强弩都尉路博德在涿邪山会合，无所得而返，骑都尉李陵自请领五千步兵击匈奴，后遇且鞮侯单于主力，兵败投降。

李广利率六万骑兵，七万步兵，出朔方；强弩都尉路博德领军万余，与李广利会合；游击将军韩说率步兵三万人，出五原；因杅将军公孙敖率一万骑兵，三万步兵，出雁门。匈奴得知，将妇孺家眷和资产迁徙至余吾水北，且鞮侯单于率十万匈奴军队，在余吾水南岸与李广利接战。李广利与单于连斗十余日突围而归，韩说无所得，公孙敖与左贤王战，见战局于己不利，收兵而回。

匈奴入侵五原、酒泉，掠杀边民，两地守军出战，均不利，领兵的都尉都战死。武帝命李广利率七万人出五原击匈奴，御史大夫商丘成率三万余人出西河，重合侯莽通率四万骑出酒泉千余里。

李广利离开京城时，丞相刘屈氂为李广利饯行，李广利的女儿是刘屈氂的儿媳，两人是儿女亲家。前一年爆发的巫蛊之祸时，太子刘据被人诬陷而自杀，而又未立新太子。

于是，李广利便想乘机让他妹妹李夫人所生的儿子昌邑王刘髆立为太子，自己就将是国舅，地位将更尊贵，权势也更大。而刘屈氂不仅身为左丞相，又是武帝的侄儿，颇得武帝的信任。李广利于饯行告别时，对刘屈氂说：“希望你在今上面前建议，早立昌邑王为太子。昌邑王能够被立为太子，将来做皇帝，君侯还忧惧什么呢。”在这个问题上，二人利益完全一致，刘屈氂自然满口应承，答应寻找机会，向汉武帝建言。

当时，匈奴在位的是狐鹿姑单于，单于听闻汉军重兵压进，将匈奴的辎重尽数徙往赵信城北面的郅居水，左贤王将人们迁徙至余吾水六七百里外的兜衔山下，单于本人则率精兵在姑且水列阵以待。御史大夫商丘成走疾道，未见匈奴军队而返，匈奴使大将与李陵率三万余骑追击商丘成军，至浚稽山，与商丘成转战九日，汉兵攻破敌人的阵地，杀伤匈奴军队很多。战至蒲奴水，匈奴军队见战局于己不利，收兵而回。

重合侯莽通带兵至天山，匈奴使大将偃渠与左右呼知王率二万余骑对阵汉兵，但是见汉军兵强马壮，收兵避战，莽通无所得失。此时，汉军担心车师国军队阻碍到莽通军，派闓陵侯带兵包围车师国，俘虏了车师国国王和大量民众而回。

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李广利，率大军出塞，匈奴派右大都尉与卫律率五千骑兵，在夫羊句山狭备战汉军。李广利派遣属国胡骑二千与匈奴军接战，匈奴败退，死伤者数百人，汉军乘胜追击至范夫人城，匈奴四散奔逃，不敢与汉军对抗。