高迎祥、李自成攻陷光州南城，卢象升追至信阳，在确山击溃农民军，斩首五百级，崇祯帝得到捷报后，让他增管山西、陕西军务，成为“七省总理”，赐尚方宝剑，赋予便宜行事之权，同时卸下湖广巡抚的兼差，由王梦尹接任。在此之前，大将曹文诏、艾万年阵亡，尤世威战败，所以官兵将领很多人都害怕农民军，畏缩不前。卢象升常常慷慨激昂，热泪横流地激励大家尽忠报国，他的部队曾经有一回绝了三天粮饷，卢象升自己也不喝一口水，因此他得到了将士们的拥戴，每次打仗都能立下战功。
卢象升在凤阳大会诸将，然后上书说：“贼寇横行以后朝廷再调兵，贼寇人多时再增派兵力，这只能说是跟不上趟儿。部队开上战场然后再讨论供应军饷，部队会合以后再来申请粮饷，这只能说是玩命。况且请到的粮饷不够用，士兵们就会跟随贼寇去抢劫，这样近八年来所召来的部队都和贼寇成了同伙，所食用的军饷都无异于盗贼的饷粮了。”又说：“总督、总理应该掌握有专门的部队和专门的粮饷。把咸宁、甘肃、固原的部队调派给总督，蓟州、辽阳、山海关、宁远的部队归属总理指挥。”还说道：“各直省的巡抚大臣都有边疆重任，不要一有贼警就请求别人增援、调兵，不响应他吧，大家本来就应当同舟共济，四处去接应他吧，兵力怎么能跟得上？”又说：“台谏大臣们不管事情的难易，不顾将士的死活，专门在那里说长道短，求全责备。别人即使有再大的本事又怎么能施展出来？我和总督大臣两个人只讲剿法不讲堵法，只讲怎么打不讲怎么守。”这些话都说中了要害。
高迎祥、李自成攻陷含山、和州，进围滁州，卢象升在西沙河闻报，派总兵官祖宽等连夜赴援，自己率杨世恩之兵分道进击，大战于滁州城东五里桥，斩农民军将领摇天动，农民军溃败，滁河为之不流。卢象升总兵官祖大乐在龙山谷熟集邀击农民军，大败，农民军逃到登封，接着又与伊洛、嵩山一带的农民军会合，分趋裕州、南阳。卢象升发兵在七顶山大败李自成，几乎尽歼其精锐，卢象升到了南阳，命祖大乐守汝宁，祖宽守邓州，亲率诸军追击李自成，让湖广巡抚王梦尹、郧阳抚治宋祖舜东西拦截，前阻汉江，争取一战消灭李自成。然而王、宋两人围堵失败，农民军从光化渡汉江进入了郧阳山区。
卢象升传檄总兵秦翼明、副将雷时声从南漳、谷城出发，与他一起入山围剿农民军，秦翼明迷路失期，雷时声战死，卢象升单骑逃走，丢失关防，与祖宽等人的辽东骑兵会合。然而辽东骑兵不利于险阻地区作战，副将王进忠的部下发生哗变，罗岱、刘肇基的很多士兵逃跑，派人去追，他们就弯弓回头射。卢象升只好调四川及筸子地方的土兵来搜捕均州的农民军。卢象升判断难以剿灭，便在四月分派诸将扼守郧阳、襄阳一带，自己率辽东骑兵进入河南。
当时，高迎祥等人的农民军也进入陕西、四川、河南交界地带的群山之中，农民军多而官军少，河南又大闹饥荒，官军缺饷，辽东骑兵更加人心惶惶。正在卢象升为此忧心忡忡的时候，洪承畴写信给他，建议将辽东骑兵调至地势平坦广阔的关中地区，卢象升在潼关与洪承畴会晤商议后，就让祖宽、李重镇的部队开入陕西，使“秦贼毋出、豫贼毋入”。农民军攻破郧西诸县，进攻襄阳，王梦尹向卢象升告急。卢象升渡过淅河，南下湖广，追剿农民军，并参劾唐王府所行的非法诸事。
就在卢象升奔走河南、湖广之际时，清军第四次入塞劫掠，威胁京师，是为“丙子之变”。卢象升奉调入京勤王，抵京，清军已退，卢象升出塞救回七千多名俘虏，行至木叶山而还。崇祯帝决定以卢象升代梁廷栋镇守宣府、大同一带，任命他为宣大总督，仍兼兵部左侍郎、都察院右佥都御史，第二次赐尚方宝剑，卢象升在居庸关正式就任，其后驻扎阳和。自卢象升到北方后，河南、湖广一带的农民军就逃过一劫，迅猛发展。
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卢象升上任宣大总督后，大兴屯田，甚至亲自耕田劝农，他任上开军屯三十万亩，储存了二十多万石谷米，又息谷四万余石，崇祯帝嘉奖他，指示九边其他重镇都学习宣府、大同的屯田。他还一改过去封疆大吏出行时清道的旧规，微服巡边，从基层士兵口中获悉边防真实情况，从而对症下药。又开杀胡口等处马市，从卜、哈等蒙古部落购买战马，并试图利用这些蒙古部落来牵制满清。
卢象升听说宣府的战警，当夜骑马赶到天城，各地的檄文不断用箭射来，说二百里以外的蒙古首领乞炭的骑兵横排四十里大举而来。卢象升说：“这是大举来犯。”又问道：“进入隘口了吗？”探马回答说：“还没有。”卢象升说：“大概是想东犯云阳、晋阳，让我们的军队聚集到宣府来后，他好乘虚直入。”于是，传令云阳、晋阳的部队按兵不动，自己率领部队驻扎在右卫，告诫边防官员不要轻易叫战。在与敌人相持了一个月后，卢象升说：“敌人已经懈怠，可以出击了。”通过侦察卢象升了解到三十六营敌兵离防护墙只六十里远，就暗中召云阳部队西来，宣府军队东来，自己领兵坐镇子午，从羊房堡出兵，约定时间大战。乞炭得知后就逃跑了，卢象升在阳和驻兵，乞炭不敢来边界骚扰。
皇太极亲征骚扰归化城的喀尔喀蒙古札萨克图汗素巴第，途中经过宣府边外，向明朝边臣致书要求“讲和开市”。卢象升予以拒绝，强调“他夷可抚，东虏断断不宜轻抚”，并对皇太极严阵以待。卢象升之父卢国霦，在阳和探望卢象升后返乡途中去世，卢象升得知父丧，痛不欲生，连上七疏，请求丁忧守制。崇祯帝批准，以原任宣府巡抚陈新甲为新任宣大总督，令卢象升穿着丧服，等待交接，崇祯帝进其衔为兵部尚书，仍然负责防秋重任。
皇太极任命睿亲王多尔衮为奉命大将军，统左翼军，贝勒岳托为扬武大将军，统右翼军，贝勒杜度等相副，两路征明。岳托从密云北边墙子岭毁长城而入，多尔衮则于青山关毁长城而入，两军在京郊通州会师，是为“戊寅之变”。
当时，卢象升刚与陈新甲完成交接，但朝臣都推荐卢象升来抵御清兵，于是崇祯帝命卢象率宣、大、山西三总兵杨国柱、王朴、虎大威入卫京师，并督天下援兵，第三次赐尚方剑。卢象升闻讯，伏地痛哭，请求解任，崇祯帝不允。崇祯帝召见卢象升于建极殿后的平台，卢象升针对兵部尚书杨嗣昌的主抚之议，对崇祯帝说：“皇上命臣督师，臣意主战！”崇祯帝脸色一变，过一会儿才说：“朝廷原未言抚，这都是外人议论。”他接着向崇祯帝确认杨嗣昌是否曾以格苗的典故来主和，崇祯帝表示满清与上古的三苗不同，已“凌犯天朝”，不可讲和，接着对杨嗣昌说：“剿奴与剿寇不同，卿宜慎重！”意在提醒卢象升在对清作战时，不要想围剿农民军那样身先士卒。